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　　肺癌是全球范围内最为流行✿ღ，也最为致命的癌症之一✿ღ。大量患者确诊时已处晚期✿ღ，因此传统治疗效果不佳✿ღ。这些年来✿ღ，肺癌靶向疗法领域有越来越多新疗法相继问世✿ღ，研发投入和管线也在持续增长✿ღ，为患者带来新的希望✿ღ。长期以来✿ღ，药明康德也一直通过为合作伙伴提供“一体化✿ღ、端到端”的CRDMO赋能服务✿ღ，助力肺癌疗法等新药的开发凯发k8官网登录vip入口✿ღ，为更多患者点燃生命之光✿ღ。本文介绍了肺癌研究历史✿ღ，以及多项有望带来未来疗法的研究进展✿ღ。

　　肺癌是全球范围内最为流行✿ღ，也最为致命的癌症之一✿ღ。根据2024年发布的GLOBOCAN数据✿ღ，每年约有180万人因肺癌离世✿ღ。然而2021蜜芽网站网页版✿ღ，100多年前✿ღ，肺癌还被视作一种“罕见病”✿ღ。

　　1912年✿ღ，美国纽约的一位医生出版了一本关于肺癌的专著✿ღ，书中收录了他能在全球医学文献中找到的全部肺癌病例✿ღ，总共仅有374例✿ღ。当时的医学界普遍认为肺癌稀少2021蜜芽网站网页版✿ღ，部分原因在于诊断手段极为有限✿ღ。由于胸部影像学尚未普及✿ღ，许多患者的症状被误判为肺结核或支气管炎✿ღ，直到尸检时才得以确诊✿ღ。

　　这种状况在20世纪40年代末发生了转变✿ღ。当时✿ღ，肺癌发病率在世界范围内呈爆发式增长✿ღ，从罕见迅速变为“流行”✿ღ。这场医学史上的突变✿ღ，让研究者们不得不重新追问✿ღ：是什么在悄无声息地改变了人类的肺部？

　　1950年✿ღ，两位英国科学家在一篇论文中揭开了谜底✿ღ。研究发现✿ღ，英格兰与威尔士的肺癌死亡人数在短短25年间增加了14倍✿ღ，而诊断手段的进步并不能完全解释数字的激增✿ღ。

　　他们在论文中指出✿ღ，吸烟几乎是所有肺癌患者的共同特征✿ღ。这项研究首次以流行病学证据明确指出✿ღ：吸烟与肺癌密切相关✿ღ。上世纪60年代✿ღ，科学界正式确认烟草是导致肺癌的主要致病因素✿ღ。

　　在肺癌治疗方面凯发k8官网登录vip入口✿ღ，对于早期患者而言✿ღ，外科手术切除是首选方案——通过移除肿瘤或部分肺叶✿ღ，可以显著延长生存期✿ღ。但是✿ღ，大多数患者被确诊时已属晚期✿ღ，癌细胞早已扩散✿ღ，手术无能为力✿ღ。

　　此后✿ღ，科学家尝试了放疗✿ღ、化疗✿ღ、射频消融等多种方案✿ღ。它们能在一定程度上杀死癌细胞凯发k8官网登录vip入口✿ღ，却也不可避免地损伤正常组织✿ღ，产生严重副作用✿ღ。到了上世纪末✿ღ，尽管影像学凯发k8官网登录vip入口✿ღ、外科技术和药物研发都取得进展✿ღ，但晚期肺癌患者的5年生存率几乎没有太大变化✿ღ。

　　20世纪末✿ღ，随着分子生物学的发展2021蜜芽网站网页版✿ღ，科学家得以“走进”癌细胞内部✿ღ，从分子层面理解它们为何生长✿ღ、扩散✿ღ、抗药✿ღ。正是在这一阶段凯发k8官网登录vip入口✿ღ，表皮生长因子受体（EGFR）在非小细胞肺癌（NSCLC✿ღ，约占肺癌总病例的85%）中的作用成为研究焦点✿ღ。

　　EGFR就像是细胞表面的“信号开关”✿ღ，正常情况下✿ღ，它会在需要时启动细胞生长✿ღ。但在许多NSCLC患者体内✿ღ，EGFR失控✿ღ，长期处于开启状态——研究显示✿ღ，约80%的患者EGFR蛋白过量表达✿ღ，60%的患者基因拷贝数上升✿ღ，约三分之一携带EGFR基因突变✿ღ。这些异常会让细胞疯狂分裂✿ღ、逃避凋亡✿ღ，最终导致肿瘤形成✿ღ。

　　这一发现让科学界看到了治疗肺癌的希望✿ღ。研究人员开发出第一代EGFR抑制剂✿ღ，这些小分子靶向药物能够精准结合EGFR蛋白的ATP位点✿ღ，阻止EGFR继续激活下游的信号通路✿ღ。由此✿ღ，肺癌的靶向治疗时代正式来临✿ღ。

　　此后✿ღ，EGFR抑制剂开启了升级之旅✿ღ。第二代抑制剂通过与EGFR激酶结构域的半胱氨酸残基（Cys797）形成共价键✿ღ，实现不可逆抑制✿ღ，提升了EGFR抑制剂的疗效✿ღ。

　　为了应对EGFR抑制剂的耐药性突变✿ღ，第三代EGFR抑制剂在与Cys797形成共价键时✿ღ，具备了突变选择性✿ღ：对EGFR活化突变和T790M突变高效抑制✿ღ；对野生型EGFR活性则较弱✿ღ，从而降低耐药性并减少毒副作用的产生✿ღ。

　　第三代EGFR抑制剂目前已经成为EGFR突变型NSCLC的一线标准疗法✿ღ。不过✿ღ，科学界仍然没有停止探索的脚步✿ღ。当Cys797位点出现特定突变——例如出现丝氨酸替代的C797S突变时✿ღ，第三代抑制剂也会失效✿ღ。目前有多款在研的第四代EGFR抑制剂针对EGFR的C797S突变驱动发挥作用✿ღ，有望为耐药性患者提供额外的治疗选择✿ღ。

　　在EGFR之外✿ღ，针对其他靶点的肺癌治疗药物也正不断涌现✿ღ。例如RET基因融合是NSCLC的驱动基因变异类型之一✿ღ，目前已经有针对该靶点的药物获批✿ღ；对携带MET基因突变的晚期NSCLC患者来说✿ღ，也已经有MET抑制剂可供使用✿ღ；另外天生赢家 一触即发✿ღ，✿ღ，包括ROS1✿ღ、KRAS等靶点✿ღ，科学家都研发出了可供选择的治疗策略2021蜜芽网站网页版✿ღ。

　　除了靶向抑制剂✿ღ，科学界还在持续探索更多治疗肺癌的策略✿ღ，帮助挽救更多患者的生命✿ღ。近期✿ღ，基于其他靶点✿ღ，以及环肽分子✿ღ、分子胶等药物类型的前沿进展不断涌现凯发官网✿ღ，✿ღ。

　　今年8月✿ღ，丹娜-法伯癌症研究所的科学家在《自然》杂志发表论文✿ღ，他们将目光放在小细胞肺癌上✿ღ。这类癌症的一个特征是RB1和TP53基因突变导致G1-S检查点失调✿ღ，使E2F转录因子过度活化✿ღ。此外✿ღ，其他多种癌症也能通过CDKN2A缺失等过程产生类似的现象✿ღ。在研究者看来✿ღ，E2F的活性异常升高推动了细胞失控增殖✿ღ，但这种“过度活跃”本身也可能成为癌细胞的软肋✿ღ。

　　论文中✿ღ，研究团队成功开发出口服的大环肽药物——细胞周期蛋白A/B RxL基序抑制剂（简称cyclin A/Bi）✿ღ。实验显示✿ღ，该药物能选择性杀死E2F活性过高的小细胞肺癌和其他癌症细胞✿ღ，通过干扰cyclin与底物的RxL基序结合✿ღ，激活纺锤体组装检查点✿ღ，诱导癌细胞凋亡✿ღ。在化疗耐药的小细胞肺癌模型中✿ღ，cyclin A/Bi表现出显著的抗肿瘤活性✿ღ。目前✿ღ，基于这一研究成果的1期临床试验正在开展✿ღ。

　　在另一篇发表于《自然》的论文中✿ღ，来自斯坦福大学的研究团队探索了基于另一个靶点NSD2的肺癌治疗策略✿ღ。研究揭示了NSD2驱动癌症进展的机制✿ღ：NSD2的催化活性能够促进KRAS驱动的癌症发展凯发k8官网登录vip入口✿ღ。基于这一机制2021蜜芽网站网页版✿ღ，研究团队合成了两种小分子NSD2催化抑制剂✿ღ，证实它们能够通过表观遗传重编程✿ღ，增强抑癌基因的表达✿ღ、同时抑制癌基因表达✿ღ，从而抑制肿瘤生长✿ღ。这一发现为治疗KRAS驱动的癌症提供了全新的潜在路径✿ღ。

　　另外✿ღ，一项最新研究还提出了用分子胶来诱导小细胞肺癌凋亡的思路✿ღ。分子胶能够通过促进或稳定蛋白–蛋白相互作用✿ღ，实现对传统“不可成药”靶点的降解✿ღ。研究中✿ღ，作者关注的是GSPT1✿ღ，它作为翻译终止因子凯发k8官网登录vip入口凯发官方网站✿ღ，✿ღ，是维持癌细胞蛋白质合成的关键分子✿ღ。一款靶向GSPT1的分子胶降解剂可通过CRBN E3泛素连接酶介导其降解✿ღ，进而诱导综合应激反应和凋亡✿ღ。

　　研究发现凯发天生赢家一触即发✿ღ，✿ღ，相较于非神经内分泌癌细胞✿ღ，包括小细胞肺癌在内的神经内分泌癌细胞中✿ღ，CRBN及其适配蛋白DDB1的表达都要显著更高凯发k8官方旗舰厅✿ღ！✿ღ。因此✿ღ，神经内分泌癌细胞对GSPT1降解剂表现出更显著的敏感性✿ღ。在神经内分泌肿瘤模型中✿ღ，这款分子胶表现出强效的剂量依赖性肿瘤消退✿ღ，在不同剂量组✿ღ，分别实现了75%和100%的完全缓解率✿ღ。此外✿ღ，高剂量组小鼠停药后仍能维持100%完全缓解率✿ღ，显示出持久的疗效✿ღ。这一发现也为分子胶的在肺癌中的应用提供了全新见解✿ღ。论文信息显示✿ღ，药明康德为该研究提供了赋能✿ღ。

　　作为全球医药创新的赋能者✿ღ，长期以来✿ღ，药明康德都在支持全球合作伙伴从药物研究（R）✿ღ、开发（D）到商业化生产（M）各个阶段的需求✿ღ，通过独特的一体化✿ღ、端到端CRDMO模式✿ღ，助力更多药物加速从实验室来到患者身边✿ღ。

　　在早期研发阶段✿ღ，药明康德可助力肺癌靶向药物从药物发现✿ღ、CMC及制剂✿ღ、药理药效✿ღ、药代毒理✿ღ、IND申请到获得临床试验批件的全过程推进✿ღ。例如✿ღ，针对脑转移✿ღ，药明康德生物学业务平台已建立多种肺癌脑转移动物模型✿ღ，包括基于颈内动脉注射的模型✿ღ，可更真实地模拟肿瘤细胞穿越血脑屏障的生物学过程✿ღ，为药物脑部疗效评价提供坚实基础✿ღ。

　　在后续开发阶段✿ღ，药明康德建立了全面的能力✿ღ，构建起了从科学探索到临床转化的加速路径✿ღ，显著降低了合作伙伴的开发周期✿ღ，提高了研发效率✿ღ。例如✿ღ，药明康德测试业务平台可为合作伙伴提供全面✿ღ、专业✿ღ、系统的生物分析解决方案✿ღ，助力合作伙伴的药物成功申报IND✿ღ、NDA和BLA✿ღ。该平台还能为合作伙伴的药品提供全方位的临床研究服务✿ღ，涵盖生物等效性（BE）/1期至4期的临床试验及真实世界研究✿ღ。

　　在过去的一百年间✿ღ，人类对肺癌的认识发生了翻天覆地的变化✿ღ。进入21世纪后✿ღ，肺癌的突破性疗法也正在改变这种疾病的治疗格局✿ღ，为无数患者延长生命✿ღ。依托一体化平台✿ღ，药明康德正助力合作伙伴✿ღ，加速肺癌新药从科学突破迈向临床转化✿ღ。我们期待✿ღ，始终秉持“让天下没有难做的药✿ღ，难治的病”的愿景✿ღ，这一体系将为更多患者带来切实可及的新希望✿ღ。

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